Bij een gecombineerd onderzoek wordt klinisch onderzoek verricht naar twee verschillende producttypen. Dat kan een combinatie zijn van een geneesmiddel, medisch hulpmiddel en een in-vitrodiagnosticum.
Dat betekent dat het klinisch onderzoek valt onder meerdere EU- verordeningen, zoals weergegeven in onderstaande tabel:
Mogelijk gecombineerde onderzoeken
EU-verordening
Geneesmiddel en medisch hulpmiddel
CTR en MDR
Geneesmiddel en in-vitrodiagnosticum
CTR en IVDR
Medisch hulpmiddel en in-vitro diagnosticum
IVDR en MDR
Informatie over de specifieke regels en wettelijke kaders per EU-verordening vindt u op de volgende pagina’s:
Voor een optimale voortgang van uw gecombineerd onderzoek is het sterk aan te bevelen om gebruik te maken van het nationaal gecoördineerde proces. Dat wil zeggen dat u beide dossiers voor een gecombineerd onderzoek tegelijkertijd indient, waardoor de validatie en beoordeling parallel lopen. Dit proces bevordert een snelle besluitvorming en zorgt ervoor dat het gecombineerd onderzoek sneller kan starten.
Gecoördineerd proces voor Nederland
Het gecoördineerde proces heeft als doel om de procedure voor het indienen van een geneesmiddelenonderzoek (CTR-studie) parallel te laten lopen met die van een IVD-prestatiestudie (IVDR-studie) of een klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen (MDR-studie). Als de validatie en beoordeling in Nederland gebeuren, worden deze gecoördineerd door de CCMO. De toetsing zelf kan gedaan worden door een van de erkende METC's. De beoordeling onder beide wettelijke regelingen wordt gedaan door dezelfde bevoegde toetsingscommissie en het besluit volgt altijd op dag 76 volgens de deadline in het CTR-indieningsportaal (CTIS). Dit draagt bij aan een goede en snelle beoordeling, waardoor de start van uw gecombineerd onderzoek geen vertraging oploopt.
Het gecoördineerde proces is weergegeven in een stroomschema.
Voorwaarden
De volgende voorwaarden zijn van toepassing als u gebruik wilt maken van het gecoördineerde proces:
De IVDR- en/of MDR-studie moet eerder dan of tegelijk met de CTR-studie worden ingediend. Later indienen is niet toegestaan, eerder indienen mag tot maximaal 5 dagen voor de indiening van de CTR-studie;
Validatie en beoordeling van de IVDR-studie of MDR-studie lopen parallel met de behandeling van CTR-studie. In dit proces worden de CTIS-deadlines gevolgd;
Sponsoren dienen het antwoord op de RFI voor beide studies tegelijkertijd in en volgen hierbij het tijdslijnoverzicht zoals weergeven in het stroomschema;
Over beide studies wordt op dezelfde dag beslist (dag 76 in CTIS). Alleen als Nederland MSC is, volgt het besluit van de MDR-/IVDR-studie eerder;
Het gecoördineerde proces geldt niet meer als de sponsor afwijkt van de tijdslijnen zoals weergegeven in het stroomschema;
Parallelle beoordeling en besluitvorming kan niet worden gegarandeerd als de CTR-beoordeling wordt verlengd met meer dan 50 dagen of als consultatie wordt aangevraagd op grond van de MDR/IVDR met een termijn van meer dan 20 dagen.
Vier fasen gecoördineerd proces
Voor het indienen van een gecoördineerd gecombineerd onderzoek gelden de volgende vereisten:
Het CTR-dossier wordt ingediend via het indieningsportaal CTIS. Deel 1 en 2 van het dossier moeten tegelijk worden ingediend;
Het MDR-dossier en/of IVDR-dossier wordt ingediend via het Onderzoeksportaal. Dit kan tot maximaal 5 dagen voor indiening van de CTR-studie, maar niet daarna;
Stuur een notificatie naar de CCMO via devices@ccmo.nl indien, binnen een gecombineerd onderzoek, een MDR-artikel-82-studie wordt ingediend bij een lokale METC. Vermeld hierbij het NL-nummer en welke METC is gekozen;
Bij een gecombineerd onderzoek moeten twee volledige onderzoeksdossiers, afhankelijk van de geldende EU-verordening, worden ingediend. Wel kan hetzelfde document worden ingediend. Het gaat hierbij bijvoorbeeld om het onderzoeksprotocol, proefpersonenverzekering, PIF (informatiebrief en toestemmingsformulier) en VGO (verklaring geschiktheid onderzoeksinstelling). Als hetzelfde document wordt gebruikt, wordt u verzocht om het volgende te doen:
Gebruik hetzelfde versienummer;
Zet in het document zowel de titel van het CTR-dossier als het IVDR-/MDR-dossier;
Geef in de aanbiedingsbrief van beide onderzoeksdossiers aan welke documenten hetzelfde zijn.
Denk bij het indienen van de aanbiedingsbrief van beide studies aan de volgende punten:
Geef duidelijk aan dat het om een gecombineerd onderzoek gaat. Vermeld hierbij het CTR-nummer en/of NL-nummer.
Geef aan wat de METC van voorkeur is.
Bevestig dat u gebruikmaakt van het gecoördineerde proces en dat de sponsor akkoord gaat met de voorgestelde deadlines voor het beantwoorden van de RFI’s en vragen waarbij de CTIS-deadlines worden gevolgd.
Een lijst van documenten die hetzelfde zijn in enerzijds de CTR- en anderzijds de MDR- of IVDR-indiening (inclusief versienummer en datum).
De validatie van beide studies in een gecombineerd onderzoek verloopt parallel, maar volgens afzonderlijke validatieprocessen. Hierbij is de afspraak voor wat betreft de tijdslijnen dat beide studies op hetzelfde moment zijn gevalideerd, dag 0 in CTIS. Wanneer er alleen een RFI voor één van de dossiers wordt uitgestuurd, wordt er een administratieve RFI voor het andere dossier uitgestuurd om de tijdslijnen parallel te houden.
De beoordeling van gecombineerd onderzoek vindt parallel plaats door dezelfde bevoegde toetsingscommissie. Het uitsturen en beantwoorden van de RFI’s volgt de afzonderlijke procedures. Echter, de tijdstippen van uitsturen en ontvangen staan vast. Let op dat er een verschil in de tijdslijnen zit, afhankelijk van de rol die Nederland heeft in de CTR-studie (MSC of RMS). De precieze tijdslijnen staan weergegeven in het stroomschema.
In het gecoördineerde proces volgen altijd twee besluiten kort na elkaar. De deadlines in CTIS zijn leidend, zoals weergegeven in het stroomschema.
Vragen en antwoorden gecombineerd onderzoek Nederland
Neem in de aanbiedingsbrief van beide studies de volgende punten op:
Geef duidelijk aan dat het gaat om een gecombineerd onderzoek. Vermeld hierbij het CTIS-nummer en/of NL-nummer.
Geef aan wat de METC van voorkeur is.
Een lijst van documenten die hetzelfde zijn in voor beide indieningen (inclusief versienummer en datum).
Gecombineerd onderzoek moet aan twee verschillende EU-verordeningen voldoen, elk met specifieke regels. Hierdoor zijn het wettelijk twee separate indieningen waarbij het wenselijk is het extra werk zoveel mogelijk te beperken. Wij raden u hierom sterk aan om gebruik te maken van het nationaal gecoördineerde proces. Dit garandeert een snellere beoordeling en dus een snellere start van uw gecombineerd onderzoek. Let op dat het stroomschema alleen gecombineerd onderzoek onder de CTR met MDR/IVDR aangeeft. In het geval uw studie een medisch hulpmiddel en in-vitrodiagnosticum combineert gelden ook een gelijktijdige indiening en parallelle validatie en beoordelingstermijnen.
Als u niet gebruikmaakt van het gecoördineerde proces gelden nog steeds de volgende vereisten:
In een gecombineerd onderzoek moeten altijd twee complete onderzoeksdossiers worden ingediend. U mag niet verwijzen naar het andere dossier.
Het CTR-dossier wordt ingediend via CTIS.
Het MDR-dossier en/of IVDR-dossier wordt ingediend via het Onderzoeksportaal.
In een gecombineerd onderzoek moeten wettelijk altijd twee complete dossiers worden ingediend. Voor de inhoud van de dossiers gelden de specifieke eisen zoals gesteld in de geldende EU-verordeningen. Meer informatie over het standaardonderzoeksdossier per EU-verordening vindt u hier:
Sommige documenten in het onderzoeksdossier kunnen hetzelfde zijn voor zowel het CTR-dossier als het MDR-dossier en/of IVDR-dossier. Het gaat hierbij bijvoorbeeld om het onderzoeksprotocol, proefpersonenverzekering, proefpersoneninformatie en verklaring geschiktheid onderzoeksinstelling. Als hetzelfde document wordt gebruikt, verzoeken wij u het volgende:
Gebruik hetzelfde versienummer;
Zet in het document zowel de titel van het CTR-dossier als die van het MDR-/IVDR-dossier;
Geef in de aanbiedingsbrief van beide onderzoeksdossiers aan welke documenten hetzelfde zijn;
Indien één protocol wordt gebruikt, dienen wel altijd eindpunten voor beide studies te worden opgenomen.
Het volgende uitgangspunt kan worden gehanteerd om een keuze te maken tussen een gecombineerde PIF of twee PIF’s in een gecombineerd onderzoek:
In de meeste gevallen zal één PIF wenselijk zijn. Als de studies op een dusdanige manier verweven zijn (bijvoorbeeld in studies met een companion diagnostic) dat er eigenlijk gesproken kan worden over één studie, is het wenselijk om één PIF aan te bieden aan de onderzoeksdeelnemer. Hierbij kan dan ook met één handtekening informed consent worden gegeven aan beide studies. Het moet dan wel heel duidelijk zijn voor de onderzoeksdeelnemer dat er consent wordt gegeven voor twee studies. Dit kan bijvoorbeeld worden gedaan door de onderzoekdeelnemer zelf beide studies te laten aanvinken en daarna te tekenen.
In een aantal gevallen zullen twee PIF’s wenselijk zijn. Dit is bijvoorbeeld zo wanneer uit de IVDR-studie maar een klein percentage onderzoeksdeelnemers geschikt is voor deelname aan de CTR-studie. Daarmee zal dus ook twee keer separaat informed consent moeten worden gegeven.
Als u niet gebruikmaakt van het gecoördineerde proces kan de start van uw gecombineerd onderzoek vertraging oplopen.
Het is mogelijk om een zogenaamde ‘paraplu’-IVD-studie in te dienen die is gekoppeld aan meerdere CTR-studies.
Een amendement voor een gecombineerd onderzoek kan van toepassing zijn op één studie of op beide studies. Als het amendement resulteert in een wijziging van een gedeeld document, moet het amendement voor beide studies worden ingediend. De sponsor oordeelt zelf of het een substantieel amendement is voor beide studies of alleen ter kennisgeving voor één of beide studies. Het is aan de toetsingscommissie om te bepalen of dit oordeel juist is. Als het amendement substantieel is voor beide studies, adviseren wij u om het amendement tegelijkertijd in te dienen. Als het amendement substantieel is voor maar één studie, raden wij u aan om het substantiële amendement eerst in te dienen en pas bij goedkeuring ter kennisgeving aan te bieden voor de andere studie.
Amendementen voor gecombineerd onderzoek worden gescheiden ingediend. Dat betekent dat een amendement onder de CTR ingediend wordt via het indieningsportaal CTIS en amendementen onder de MDR/IVDR via het indieningsportaal Onderzoeksportaal. Meer informatie over het indienen van amendementen per EU-verordening vindt u op de volgende pagina's:
Er gelden wettelijk andere eisen voor de veiligheidsrapportages. Hierdoor kan iets bijvoorbeeld wel onder de CTR en niet onder de MDR/IVDR gemeld moeten worden. De veiligheidsrapportage voor gecombineerd onderzoek dient gescheiden plaats te vinden.
Bij gecombineerd onderzoek blijven de specifieke administratief beroeps- en bezwaarprocedures gelden voor het onderdeel van de studie die valt onder de IVDR, MDR of CTR.
Na goedkeuring van uw gecombineerd onderzoek dient u gedurende het onderzoek, bij de afronding en na afloop van het onderzoek gegevens aan te leveren. Welke gegevens u bij een gecombineerde studie moet aanleveren hangt af van het wettelijk kader dat van toepassing is op het gecombineerde onderzoek. Bij gecombineerd onderzoek worden geen extra eisen gesteld. Informatie hierover per toetsingskader vindt u op de volgende pagina’s:
