Transitiestudies: van CTD naar CTR

• Goedgekeurd onder CTD met een EudraCT nummer;
• Ten minste één actieve onderzoeksinstelling in Nederland (mononationaal onderzoek) of in de EU/EER (multinationaal onderzoek) na 30 januari 2025;
• Geen lopende beoordeling van een substantiële wijziging/amendement in een betrokken lidstaat (MSC) onder de CTD.

Een actieve onderzoeksinstelling in de context van transitiestudies betekent dat het laatste bezoek van de laatste onderzoeksdeelnemer (‘last visit last subject’, LVLS), of andere studiespecifieke procedures met de onderzoeksdeelnemer zoals gespecificeerd in het protocol, na 30 januari 2025 plaatsvindt. Als geneesmiddelonderzoek tijdelijk is opgeschort, maar naar verwachting na 30 januari 2025 opnieuw wordt gestart en doorgaat, wordt dit ook beschouwd als geneesmiddelenonderzoek met een of meer actieve onderzoeksinstellingen.

• De opdrachtgever moet de transitie van het geneesmiddelenonderzoek op tijd uitvoeren.
• Er is in een versnelde administratieve procedure voorzien tot 16 oktober 2024. Deze procedure kan tot 22 dagen duren als er geen validatievragen (‘request for information’, RFI) zijn, of tot 37 dagen voor onderzoeksdossiers met validatievragen.
• In principe wordt geneesmiddelonderzoek in transitie niet opnieuw beoordeeld. In uitzonderlijke gevallen is het mogelijk dat er een vragenronde (RFI) tijdens de beoordelingsfase plaatsvindt. In dat geval vervalt de versnelde procedure en gelden de standaard CTR-termijnen (maximaal 106 dagen).
• Tijdens de transitie mag het onderzoek gewoon doorgaan onder de CTD.

• Europese Commissie:
  • 'Guidance on the transition of clinical trials (Eudralex volume 10)’
• CTCG:
  • 'Best practice guide for sponsors on the transition of multinational clinical trials’ en een ‘template cover letter’. Beide staan onder: ‘Key document list’, onderdeel ‘Transitional Trials’.

De transitie-aanvraag voor geneesmiddelenonderzoek moet worden ingediend in het nieuwe Clinical Trials Information System (CTIS). Gebruikers hebben een EMA-account nodig om toegang te krijgen tot CTIS. Om een aanvraag voor geneesmiddelenonderzoek in te dienen, moet de gebruiker de juiste systeemrollen en -rechten hebben. De meeste geneesmiddelenonderzoeken die worden ingediend in CTIS hebben een ‘sponsor admin’-rol. De persoon die de sponsor admin-rol vervult is verantwoordelijk voor het toewijzen van rollen aan gebruikers van een geneesmiddelenonderzoek.

Voor geneesmiddelenonderzoek waarbij het Universitair Medisch Centrum (UMC) de opdrachtgever is, kunt u contact opnemen met de contactpersoon voor geneesmiddelenonderzoek in het UMC. U vindt contactgegevens op de webpagina Vragen en antwoorden CTR – Nederland.

Een CTIS-handboek voor opdrachtgevers en CTIS-trainingsmodules zijn te vinden op de CTIS website. De transitie van geneesmiddelenonderzoek wordt besproken in module 23.

De opdrachtgever moet eerst een onderzoeksdossier indienen op basis van het bestaande CTD-dossier dat is beoordeeld en goedgekeurd. Als er meerdere versies van een document zijn, moet alleen de laatste goedgekeurde versie worden ingediend.

De volgende minimale set van gegevens/documenten is vereist:

• Alle verplichte datavelden in CTIS;
• Een verklaring over gegevensverwerking in CTIS (nieuw, template beschikbaar, verplicht voor CTIS-gebruikers);
• Aanbiedingsbrief. De aanbiedingsbrief dient opgesteld te zijn volgens het CTCG-model ‘cover letter for transition trials’ (opgenomen in de bijlage bij CTCG ‘best practice guide for sponsors on transition trials’, onder Referenties).
• Protocol (één geconsolideerde of geharmoniseerde versie);
• ‘Investigator’s Brochure’ (IB) (één geconsolideerde of geharmoniseerde versie);
• ‘Investigational Medicinal Product Dossier’ (IMPD) (één geconsolideerde of geharmoniseerde versie);
• GMP-relevante documenten;
• Documenten met betrekking tot auxiliaire geneesmiddelen (non-IMP's onder de CTD);
• Informatiebrief en toestemmingsverklaring voor onderzoeksdeelnemers.

Voor alle andere documenten (deel I en deel II) kan de opdrachtgever een vervangend document indienen met de tekst "This aspect was assessed by National Competent Authority (NCA) and/or ethics committee who has given a positive opinion on the clinical trial under the CTD and is therefore covered by the conclusion of the assessment under the CTD". Raadpleeg voor meer informatie de handreiking van de Europese Commissie over de transitie van geneesmiddelonderzoek en de CTCG ‘best practice’ voor opdrachtgevers (onder Referenties).

Onder de CTR heeft de opdrachtgever de verplichting om SUSAR’s elektronisch te melden aan de ‘clinical trial module of Eudravigilance’.  Deze verplichting geldt ook voor niet-commerciële opdrachtgevers. De verplichting gaat in op het moment dat de studie in één van de lidstaten is goedgekeurd.

Voor de melding is toegang tot de database van Eudravigilance nodig. We raden opdrachtgevers aan dit centraal te regelen binnen hun organisatie. Vraag tijdig na of er al iets geregeld is binnen uw organisatie. Als dat niet zo is, start dan tijdig met het regelen van de toegang. Zie voor meer informatie (Ernstige) ongewenste voorvallen en SUSAR’s | Onderzoekers | Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek.
 

Geneesmiddelenonderzoeken die worden ingediend in CTIS worden openbaar gemaakt met inachtneming van de herziene regels voor de bescherming van persoonsgegevens en commercieel vertrouwelijke informatie. Voor transitiestudies worden het protocol (alle categorieën van onderzoek) en de informatiebrief voor de onderzoeksdeelnemers (alleen geneesmiddelonderzoek in categorie 2 en 3) openbaar gemaakt volgens de herziene regels (CTIS-update verwacht medio 2024). Voor deze documenten kan de opdrachtgever een bewerkte versie indienen in het vak "for publication" en een onbewerkte versie in het vak "not for publication".

Zie ook de informatie over transparantieregels van CTIS op ccmo.nl en hoofdstuk 2.4 ‘Transparency aspects of transition trials’ in het ‘guidance document’ van de EMA. 

Voor transitiestudies waarbij een geneesmiddel wordt gecombineerd met een medisch hulpmiddel onder Medical Device Regulation 2017/745  (MDR) of In Vitro Diagnostics Regulation 2017/745 (IVDR) geldt het volgende:

• Vermeld in de aanbiedingsbrief dat in het onderzoek een geneesmiddel gecombineerd wordt met een medisch hulpmiddel of in-vitro diagnosticum en verklaar dat de relevante bepalingen van de nationale wetgeving en/of MDR- of IVDR-verordening (alleen van toepassing op studies die na 26 mei 2021 respectievelijk 26 mei 2022 worden ingediend) worden gevolgd. Raadpleeg voor meer informatie de website van de CCMO: Klinisch onderzoek naar medische hulpmiddelen (MDR) , Prestatiestudies naar in-vitro diagnostica (IVDR)
• ToetsingOnline en het registratienummer blijven van toepassing op het MDR- of IVDR-deel van het onderzoek.

• EMA:
  • ‘CTIS sponsor handbook’
  • ‘CTIS: how to get started and how to transition a trial’
• Europese Commissie:
  • ‘Guidance on the transition of clinical trials (Eudralex volume 10)’
  • ‘CTR quick guide’
• CTCG:
  • ‘Best practice guide for sponsors on the transition of multinational clinical trials’ en een ‘template cover letter’. Beide staan onder: ‘Key document list’, onderdeel ‘Transitional Trials’.
• ACT EU:
  • ‘Q&A on protection of Commercially Confidential Information and Personal Data while using CTIS’
  • 'Training for non-commercial sponsors: Transitioning trials to CTIS'. Youtube video van training d.d. 9 februari 2024.

• Het geneesmiddelenonderzoek moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de regels van de CTR, zelfs als niet alle documentatie (bijvoorbeeld het protocol) is bijgewerkt om in overeenstemming te zijn met de CTR. Dit geldt ook voor de verplichte veiligheidsrapportages en alle andere verplichte notificaties.
• De startdatum van het geneesmiddelenonderzoek (d.w.z. de startdatum onder de CTD) per deelnemende lidstaat moet in CTIS worden geregistreerd.

Bij de indiening van de volgende substantiële wijziging (‘substantial modification’, SM) moet het onderzoeksdossier in CTIS worden aangevuld in overeenstemming met de CTR. Als deze substantiële wijziging alleen deel I of alleen deel II betreft, moet alleen dat deel worden aangevuld met de nodige documentatie. De CTCG 'best practice guide for sponsors', inclusief templates voor de Aanbiedingsbrief Substantiële Wijziging en de Beschrijving van de Wijzigingen, moeten worden gevolgd. (zie 'First SM: document requirements after transition' onder 'Key document list').

• Voor procedures binnen het geneesmiddelenonderzoek die al zijn beëindigd, hoeven geen documenten te worden ingevuld. Als bijvoorbeeld de werving van onderzoeksdeelnemers is beëindigd, hoeft het wervingsmateriaal niet met de volgende substantiële wijziging (‘substantial modification’, SM) te worden ingediend om deel II van het dossier volledig aan te vullen.
• De onderzoeksverklaring of VGO hoeft niet met terugwerkende kracht te worden opgesteld. Een onder de CTD goedgekeurde verklaring blijft geldig.
• Het is niet nodig om etiketten die onder CTD zijn goedgekeurd te her-etiketteren. Indien er een nieuwe batch geneesmiddelen is kan de opdrachtgever zorgen voor nieuwe etiketten in overeenstemming met de vereisten van de CTR.

Als de opdrachtgever van plan is om het geneesmiddelenonderzoek in een nieuwe lidstaat (‘member state’, MS) te gaan starten, moet het onderzoek ook in deze nieuwe lidstaat worden goedgekeurd. Dit kan worden gedaan via een procedure “toevoegen lidstaat” (‘additional member state’, AMS) in CTIS. Voordat deze procedure wordt gestart, moet de opdrachtgever eerst een substantiële wijziging (‘substantial modification’, SM) deel I indienen om de aanvraag te completeren en de rapporterende lidstaat (‘reporting member state’, RMS) in staat te stellen een beoordelingsrapport deel I voor deze nieuwe lidstaat op te stellen. Deze substantiële wijziging is niet nodig voor een volgende toevoeging van een nieuwe lidstaat.

• CCMO:
  • Geneesmiddelenonderzoek (CTR) | Onderzoekers | Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (ccmo.nl)
• CTCG:
  • ‘Best practice guide for sponsors’, inclusief templates voor de Aanbiedingsbrief Substantiële Wijziging en de Beschrijving van de Wijzigingen. De documenten staan onder: ‘Key document list’, onderdeel ‘Transitional Trials’, 'First SM: document requirements after transition'.