(Ernstige) ongewenste voorvallen en SUSAR’s

SAE’s

SAE’s zijn alle ernstige voorvallen (serious adverse events) onafhankelijk van de vraag of er een vermoedelijk oorzakelijk verband met het onderzoeksgeneesmiddel is of niet.

De onderzoeker registreert en documenteert alle ongewenste voorvallen, en meldt alle SAE’s aan de opdrachtgever, tenzij het protocol anders voorschrijft. SAE’s moeten zonder onnodig uitstel maar niet later dan 24 uur nadat er kennis van is genomen, aan de opdrachtgever worden gemeld, tenzij in het protocol is bepaald dat voor bepaalde SAE’s geen onmiddellijke melding vereist is.

Individuele SAE’s, met uitzondering van SUSAR’s (zie SUSAR’s), hoeven niet te worden gemeld in CTIS of in Eudravigilance. De sponsor neemt een geaggregeerde tabel met alle SAE's op in de jaarlijkse veiligheidsrapportage (ASR) die via CTIS moet worden ingediend.

SUSAR’s

Een SUSAR is een ernstige bijwerking (serious adverse reaction, SAR) waarvan de aard, ernst of uitkomst niet consistent is met de referentiegegevens over de veiligheid (Reference Safety Information, RSI).

Alle SUSAR’s van het onderzoeksgeneesmiddel of gerelateerd aan dezelfde werkzame stof in een geneesmiddelenstudie van dezelfde of een andere opdrachtgever (onderdeel van hetzelfde moederbedrijf of met wie de opdrachtgever samenwerkt bij de ontwikkeling van een geneesmiddel), moeten elektronisch worden gemeld via Eudravigilance door de opdrachtgever of door een andere partij op basis van een formele overeenkomst met de opdrachtgever van de geneesmiddelenstudie.

SUSAR rapportage in Eudravigilance

Uitgangspunt is dat de opdrachtgever van het onderzoek verantwoordelijk is dat de SUSAR’s worden gemeld in Eudravigilance. Hiervoor dient de opdrachtgever zich in Eudravigilance te registreren, meer informatie over de te volgen stappen vindt u in het document Registratie Eudravigilance.

Indien de opdrachtgever hier niet de middelen voor heeft, dan kan de opdrachtgever een verzoek voor een vrijstelling van deze verplichting aanvragen bij de CCMO. Dit verzoek dient minimaal een duidelijke motivatie, het verwachte aantal SUSAR’s, een synopsis van de studie en de Reference Safety Information (RSI) te bevatten. De aanvraag kan gestuurd worden naar ctr@ccmo.nl onder vermelding van “vrijstelling SUSAR rapportage Eudravigilance”. De CCMO zal vervolgens beoordelen of deze vrijstelling toegekend kan worden. Indien er vrijstelling wordt verleend moet de opdrachtgever er zorg voor dragen dat zij de melding via het SUSAR meldformulier naar de CCMO stuurt. Instructies hierover volgen met de toegekende vrijstelling. Let op: vrijstellingen worden alleen voor een specifieke studie met een geregistreerd product afgegeven en alleen voor SUSAR’s die zijn voorgevallen bij proefpersonen op Nederlands grondgebied. Voor een multinationaal onderzoek dient u contact op te nemen met de bevoegde autoriteiten van de andere betrokken lidstaten over of zij ook de mogelijkheid bieden voor een vrijstelling.

De CCMO zal aan het einde van de transitieperiode stoppen met bovenstaande dienstverlening. Dat betekent dat vanaf 30 januari 2025 geen vrijstelling meer kan worden aangevraagd en dat verleende vrijstellingen aflopen.

Rapportageperiode voor SUSAR’s

De periode voor rapportage van SUSAR’s door de opdrachtgever in Eudravigilanceis:

• voor fatale of levensbedreigende SUSAR’s zo snel mogelijk maar niet later dan 7 dagen nadat de opdrachtgever kennis heeft genomen van de reactie. De opdrachtgever dient binnen een termijn van nog eens acht dagen een volledige rapportage in;
• voor niet-fatale of niet-levensbedreigende SUSAR’s zo snel mogelijk maar niet later dan 15 dagen nadat de opdrachtgever kennis heeft genomen van de reactie;
• voor SUSAR’s die in het begin als niet-fataal of niet-levensbedreigend werden beoordeeld, maar fataal of levensbedreigend blijken te zijn, zo snel mogelijk maar niet later dan 7 dagen nadat de opdrachtgever kennis heeft genomen van het feit dat een reactie fataal of levensbedreigend is.

SUSAR’s van onderzoeksgeneesmiddelen die worden geïdentificeerd of onder de aandacht komen van de opdrachtgever na beëindiging van de geneesmiddelenstudie, moeten eveneens worden gemeld.

Merk op dat comparators en placebo onderzoeksgeneesmiddelen zijn. Daarom gelden voor SUSAR’s gerelateerd aan comparators dezelfde rapporteringsvereisten als voor het onderzochte geneesmiddel. Voorvallen gerelateerd aan de placebos zullen doorgaans niet voldoen aan de criteria voor een SUSAR en daardoor ook geen versnelde rapportage behoeven. Wanneer SUSAR’s toch gerelateerd zijn aan de placebo (bv. reactie door een hulpstof of onzuiverheid), moet de opdrachtgever dergelijke gevallen melden.

Alleen ongeblindeerde SUSAR’s zullen in Eudravigilanceworden gerapporteerd. Daarom is het belangrijk procedures te hebben die garanderen dat ongeblindeerde informatie alleen toegankelijk is voor personen die bij de veiligheidsrapportage in Eudravigilance betrokken moeten zijn, voor DSMB’s en voor personen die veiligheidsevaluaties tijdens de geneesmiddelenstudie verrichten.

Causaliteit

In geval van bijwerkingen die worden beoordeeld als ‘onbekende’ of ‘niet beoordeelde causaliteit’ waarvoor de onderzoeker niet kan bepalen of er een relatie met het onderzoeksgeneesmiddel is, moet de opdrachtgever de rapporterende onderzoeker raadplegen en hem/haar aanmoedigen zich hierover uit te spreken. De causaliteitsbeoordeling door de onderzoeker kan worden opgehoogd (van niet-gerelateerd naar gerelateerd), maar niet afgezwakt door de opdrachtgever. Als de opdrachtgever het niet eens is met de causaliteitsbeoordeling van de onderzoeker, moeten zowel het standpunt van de onderzoeker als dat van de opdrachtgever bij de melding worden verstrekt. Als er (ondanks alle inspanningen) geen causaliteitsbeoordeling mogelijk is, moeten deze SAE’s worden beschouwd als zijnde gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel en gemeld als SUSAR’s, als ze niet als een verwachte SAR in de RSI staan vermeld. In het algemeen zullen SAE’s met ‘onbekende’ of ‘niet-beoordeelde causaliteit’ niet kunnen worden opgenomen als verwachte ernstige bijwerkingen (SAR’s) in de RSI.

Wanneer na de initiële rapportage wordt geoordeeld dat het voorval geen SUSAR is, bijvoorbeeld vanwege een gebrek aan causaliteit, ernst of verwachtheid, moet een zogeheten afzwakking (‘downgrade’) door de onderzoeker als relevante informatie worden beschouwd. Als de opdrachtgever het niet eens is met de causaliteitsbeoordeling door de onderzoeker, kan de opdrachtgever de beoordeling door de onderzoeker niet afzwakken. Het oordeel van zowel de onderzoeker als de opdrachtgever moet worden vermeld in de toelichting en in de relevante gestructureerde ICH E2B-data-elementen van het rapport.

SUSAR’s melden aan onderzoekers

Volgens ICH E6 dient de opdrachtgever alle onderzoekers te informeren over bevindingen die nadelige gevolgen kunnen hebben voor de veiligheid van de deelnemers. Het belangrijkste is om de onderzoekers te informeren over wijzigingen in het veiligheidsprofiel van het onderzoeksproduct, niet over individuele SUSAR’s. Informatie uit SUSAR meldingen kunnen bijvoorbeeld worden aangeleverd via ‘investigators’ letters’ waarin zowel de aangepaste baten-risico evaluatie als de risico mitigatie maatregelen worden vermeld. De veiligheidsinformatie voor de onderzoeker dient beknopt en praktisch te zijn. Waar mogelijk, dient de informatie over SUSAR’s te bestaan uit tenminste een lijst met SUSAR’s opgetreden in het desbetreffende land samen met een analyse van het veiligheidsprofiel en een aangepaste risico-baten balans voor de lopende studies. Zie ook vraag 7.30 van de Q&A CTR.

Auxiliaire geneesmiddelen

De veiligheidsrapportage over toegelaten AxMP’s vindt plaats overeenkomstig titel IX van Richtlijn 2001/83/EG.

Voor niet-toegelaten AxMP’s gelden dezelfde CTR-vereisten als voor het onderzoeksgeneesmiddel ten aanzien van de verplichtingen van de onderzoekers en opdrachtgevers voor de verzameling, registratie, behandeling en rapportage van ongewenste voorvallen (zie recommendations on auxiliary medicinal products in clinical trials).