Antisense oligonucleotiden: hoe ontwikkel je een geneesmiddel als er maar één patiënt is?

Steeds vaker wordt bij kinderen met onbegrepen neurologische of andere complexe klachten het gehele DNA onderzocht. Zo'n whole genome sequencing kan uitwijzen dat de ziekte berust op een unieke genetische afwijking. In sommige gevallen kan dan nog behandeling volgen, als bekende geneesmiddelen werkzaam zijn tegen de gevolgen van dit genetische defect, maar meestal staat de behandelend arts met lege handen. In deze tragische stand van zaken begint nu enige verandering te komen dankzij ASO’s, moleculaire pleisters, gemaakt op de maat van de individuele genetische afwijking.

Ethische afweging

In de Verenigde Staten zijn al enkele kinderen op deze manier behandeld en in Nederland bestaat inmiddels een samenwerkingsverband tussen universitaire medische centra (umc's) dat individuele gevallen beoordeelt en kijkt wat er mogelijk is. Ethisch gezien is het grote probleem van deze aanpak op maat dat het erg moeilijk is om in te schatten wat de voordelen en risico's zullen zijn voor de patiënt.

De CCMO is niet rechtstreeks betrokken bij zulke behandelingen (het gaat immers niet om wetenschappelijk onderzoek), maar zoals CCMO-voorzitter Joop van Gerven zei in de discussie over dit onderwerp, heeft de CCMO in de afgelopen jaren heel veel expertise opgebouwd met RNA-therapieën. Die ervaring is zelfs aanzienlijk groter dan die van registratieautoriteiten, die tot voor kort immers alleen de therapieën zagen die succesvol het klinische ontwikkelingstraject doorlopen hebben. Kennis over RNA-therapieën die niet succesvol zijn gebleken zou in deze context van aanvullende waarde kunnen zijn, aldus Van Gerven.

Geneesmiddelen op naam

In 2021 overleed Mila Makovec, het meisje dat als eerste een geneesmiddel ontving dat alleen voor haar ontwikkeld was: milasen. Het was een ASO die ervoor zorgde dat haar hersencellen een verkorte maar werkzame variant aanmaakten van het CLN7-eiwit. Mila's unieke genetische afwijking werd ontdekt door onderzoeker Thomas Yu van een kinderziekenhuis in Boston. Hij ontwikkelde binnen 10 maanden milasen, dat ertoe leidde dat de hevige epileptische aanvallen van het meisje sterk afnamen.

Prof. Willeke van Roon-Mom (LUMC) gaf met deze casus en vergelijkbare individuele behandelingen een indruk van de mogelijkheden van ASO's. Op dit moment is een handvol ASO's geregistreerd. Een bekend voorbeeld is het geneesmiddel nusinersen tegen spinale spieratrofie, dat net als milasen het boodschapper-RNA (mRNA) in de celkern zo modificeert dat er een verkorte maar werkzame variant van het oorspronkelijke genproduct ontstaat.

Dit is effectief als er in het gen zelf (of in de niet-coderende stukken ervan, zoals bij Mila) een stuk DNA is ingevoegd dat correcte verwerking van het mRNA onmogelijk maakt. Door een stuk uit het mRNA te knippen kan dan soms toch nog een effectief eiwit worden geproduceerd.

Een andere mogelijkheid zijn oligonucleotiden die ervoor zorgen dat het afwijkende genproduct niet geproduceerd wordt. Dat is zinvol als dat afwijkende genproduct schadelijk is, en zo zorgt voor ziekteverschijnselen. Zoals bij de zeldzame erfelijke variant van ALS waartegen het geregistreerde ASO tofersen werkzaam is. Zeker niet alle erfelijke aandoeningen zijn op een van deze twee manieren aan te pakken. Vaak is dat op grond van het DNA-profiel te voorspellen, maar niet altijd.

Uit de voorbeelden die Van Roon noemde, werd ook duidelijk dat deze aanpak niet zonder risico's is. Bij een andere patiënt van Thomas Yu, de driejarige Valeria Schenkel, leidde de behandeling weliswaar tot vermindering van de dagelijkse epileptische aanvallen, maar er ontstond vochtophoping in de hersenen (hydrocephalus) waardoor zij overleed. Bij de andere patiënt die deze ASO kreeg, bleek ook een hydrocephalus te ontstaan. Dit herstelde na tijdig staken van de therapie, maar uiteindelijk is Valeria toch aan de gevolgen van haar erfelijke aandoening overleden.

Europa volgt

Deze eerste ervaringen laten zien dat er nog veel beperkingen zijn, maar ook dat ASO’s voor bepaalde erfelijke afwijkingen wel degelijk kunnen werken. Inmiddels is de eerste Europese patiënt na aanvankelijke behandeling in Boston nu in het Duitse Tübingen in behandeling met een ASO.

In Nederland heeft Van Roon met collega's uit Leiden, Nijmegen en Rotterdam het Dutch Center for RNA Therapeutics (DCRT) opgericht, dat nauw samenwerkt met Tübingen en andere partners in het Europese 1M1M (1mutation1medicine). Er zijn nu procedures afgesproken om, als zich een patiënt aandient die voor deze nieuwe behandeling in aanmerking zou komen, snel en zorgvuldig te handelen. Een belangrijke factor daarbij is het onderzoek in (geïnduceerde) stamcellen die gemaakt worden uit bindweefselcellen (fibroblasten) van de patiënt.

Niet overhaasten

Toch blijkt uit Van Roons verhaal dat het allesbehalve eenvoudig is om deze nieuwe behandelingsoptie op de juiste manier in te zetten. Het gaat vaak om zeer progressieve aandoeningen, zodat de kans groot is dat de ASO geen meerwaarde meer heeft op het moment dat deze gereed is. Toch is het ook niet zinvol om gehaast te werk te gaan. Er moeten noodzakelijke stappen doorlopen worden om vast te stellen of het middel effect kan hebben, en om de risico's zoveel mogelijk te beperken. Bovendien is het van belang om een goede indruk te hebben van het natuurlijke verloop van de ziekte. Zonder betrouwbare nulmeting kan immers niet worden vastgesteld of het middel een verbetering oplevert of niet.

In overleg met onder meer het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en het Europese geneesmiddelenagentschap EMA en de CCMO, heeft het DCRT nu een protocol opgesteld voor een zorgvuldige afweging bij unieke genetische afwijkingen. Overigens blijkt uit de voorbeelden dat er wereldwijd meestal nog wel meer patiënten te vinden zijn met exact dezelfde genetische afwijking. Dit roept de vraag op bij welke aantallen patiënten gesproken moet worden van een 'gewoon' (wees)geneesmiddel. Een exacte grens is hiervoor niet te geven, maar bij meer dan 10 patiënten zou toch opnieuw gekeken moeten worden.

Complex

Ethicus en CCMO-lid dr. Ghislaine van Thiel besprak aanvullend de ethische en juridische complexiteit van dit soort experimentele behandelingen bij een individuele patiënt. Het is geen wetenschappelijke studie in de zin van de WMO, maar het is natuurlijk wel een ethisch complex onderwerp. Vandaar dat gezocht wordt naar mogelijkheden om te werken aan optimale kwaliteitsbewaking van de afweging en de behandeling, zonder een vertragende bureaucratische laag in te bouwen.

Er wordt daarom gewerkt aan een masterprotocol voor onderzoek met maar één patiënt, zogenaamde N=1-studies, waarin verscheidene vragen geadresseerd worden, zoals het definiëren van de populatie en de manieren om een effect te meten. Met die aanpak kan bij een unieke patiënt ook de werkzaamheid van andere (symptomatische) geneesmiddelen worden bewezen.

Onontgonnen terrein

De discussie in het panel maakte opnieuw duidelijk hoeveel openstaande vragen er nog zijn rond deze nieuwe behandelingsvorm. Bestaande regelgeving biedt weinig houvast en het is dus aan onderzoekers, behandelaars, ethici en uiteraard de (ouders van) patiënten om in het individuele geval te bepalen wat wenselijk en wijs is.

Er bestaat in Europa en binnen Nederland veel kennis die als basis kan dienen voor deze afwegingen. Ook hebben enkele umc's in principe de faciliteiten om ASO’s te ontwikkelen, te toetsen en te produceren. Zo kan ook de beschikbaarheid en de betaalbaarheid van deze aanpak goed beheerst worden. In de komende jaren zal duidelijk worden wat de plaats en de rol zullen worden van op maat gemaakte antisense oligonucleotiden bij de behandeling van patiënten met (zeldzame) genetische afwijkingen.