Gentherapie: hoop en vrees voor erfelijke hersenaandoening

• Dilemma: ‘ongeoorloofde belasting’ of ‘enige mogelijkheid’?
• Discussierichting: ‘patient involvement’ voorbij ‘patient participation’ en ‘shared decision-making’ 
• Onderzoek: Gentherapie bij de behandeling van frontotemporale dementie
• Onderzoeker/Spreker: Yolande Pijnenburg (Amsterdam UMC)
• Industrie: Melvin Evers (UniQure)
• Commissielid: Martine de Vries 

Het is bijna niet voor te stellen hoe het is om te weten dat je in de toekomst dezelfde erfelijke hersenaandoening krijgt als je vader of moeder. Je hebt dan immers van dichtbij gezien hoe iemand verandert en wat dit betekent voor de omgeving. Het moet dan ook hoopgevend zijn dat er gewerkt wordt aan behandelingen zoals gentherapie. Die mogelijkheid roept echter nieuwe vragen op: Wat zijn de risico's? Wat is het juiste moment? Kom ik daarna nog wel in aanmerking voor andere experimentele behandelingen? En hoe krijgen ze dat gen op de juiste plek in het lichaam? In de voordrachten en de paneldiscussie kwamen deze en andere vragen aan de orde.

Verlies van sociale cognitie

Frontotemporale dementie (FTD) is een relatief onbekende hersenaandoening, die waarschijnlijk meer voorkomt dan men tot dusver dacht. Deze vorm van dementie is vaker erfelijk dan andere vormen. De Amsterdamse hoogleraar neurologie prof. Yolande Pijnenburg, medisch directeur van het Alzheimercentrum in de hoofdstad, besprak het ziektebeeld en vertelde over een onderzoek naar gentherapie waarbij haar onderzoekscentrum betrokken is.

Er bestaan veel verschillende verschijningsvormen van FTD, zowel op het niveau van ziekteverschijnselen als in de veranderingen in de hersencellen, alsook in de onderliggende (genetische) oorzaak. In veel gevallen zijn er geen objectieve metingen (biomarkers) om de diagnose te bevestigen. Daardoor wordt de diagnose vaak laat gesteld.

De patiënt zelf heeft vaak (vrijwel) geen inzicht in de eigen ziekte en dus ook geen klachten. Verlies van sociale cognitie, zoals empathie, is een van de eerste verschijnselen. Voor de omgeving van de FTD patiënt kan de ziekte een grote belasting zijn.

Gentherapie bij FTD

Pijnenburg besprak drie genen die betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van FTD. Mutaties in deze genen komen wereldwijd in verschillende mate voor. Vervolgens ging zij dieper in op behandelingen die gericht zijn op een van deze genen, het GRN gen voor (pro)granuline. Het einddoel is voorkomen dat mensen met het gen voor een erfelijke vorm van FTD (gendragers) de ziekte krijgen. Zolang er echter nog geen effectieve gentherapie beschikbaar is, richt het onderzoek zich vooral op gendragers bij wie zich al ziekteverschijnselen voordoen.

Er zijn twee geneesmiddelen in ontwikkeling die de beschikbaarheid van (pro)granuline in het brein beïnvloeden. De eerste resultaten lijken gunstig, bij een aanvaardbaar bijwerkingenprofiel. Gentherapie is eveneens gericht op het verhogen van (pro)granuline-activiteit in het voorste gedeelte van de hersenen, waar FTD zich vooral manifesteert.

Toediening

Pijnenburg beschreef drie verschillende gentherapiestudies die momenteel worden uitgevoerd bij mensen met bewezen FTD-GRN (frontotemporale dementie als gevolg van een mutatie in het granuline-gen). In alle drie studies tracht men via een virale vector (onschuldig dragervirus) een functionerend GRN-gen te introduceren in de aangedane hersencellen. Om zoveel mogelijk van de vector op de juiste plaats te krijgen, wordt deze in de hersenen zelf toegediend. In twee studies gebeurt dit via het hersenvocht, in een derde studie (de ASPIRE-trial) wordt de vector toegediend in de thalamus, een centrale hersenstructuur die in nauwe relatie staat tot de voorste hersenkwabben.

Pijnenburg is betrokken bij de inclusie van patiënten in de ASPIRE-studie. De preklinische proeven met deze vector zijn veelbelovend. In proefdieren reist het genezende virus inderdaad van de thalamus naar de voorste hersenkwabben, waar het zorgt voor een actief GRN-gen. De vector is zo ontworpen dat deze een voorkeur heeft voor hersencellen, en voorzien van een promotor (gen dat zorgt dat een ander gen wordt afgelezen) die specifiek is voor hersenweefsel.

Grote impact

Deelnemen aan de studie vraagt nogal wat van de patiënt. Het toedienen van de vector in de thalamus diep in de hersenen vereist grote precisie en moet heel voorzichtig gebeuren, om te voorkomen dat de thalamus beschadigd wordt. Het wordt uitgevoerd in Polen of Engeland, waar neurochirurgen voldoende ervaring hebben met deze procedure. Er kunnen complicaties optreden, zoals een afweerreactie door de vector. Bovendien betekent deelname aan de studie dat de patiënt gedurende een aantal jaren niet in aanmerking komt voor andere behandelingen van FTD.

Als het lukt om dankzij de gentherapie het gehalte aan (pro)granuline in de voorste hersenkwabben te verhogen, is nog niet zeker dat dit ook zorgt voor het stoppen of vertragen van het ziekteproces. De effecten van deze onomkeerbare behandeling op de lange termijn zijn al helemaal lastig in te schatten. En dan is er voor de verschillende studies op het gebied van gentherapie voor FTD-GRN nog een ander probleem: er zijn te veel studies voor het beperkte aantal patiënten die in aanmerking komen. Het samenstellen van een controlegroep van mensen die geen behandeling krijgen, wordt zo mogelijk nog lastiger. Maar zoals Pijnenburg aan het eind van haar presentatie duidelijk maakte: de impact van FTD is zo groot, dat de inspanningen om deze ziekte te genezen en uiteindelijk zelfs te voorkomen zeer de moeite waard zijn.

Veel nieuwe gentherapieën

FTD is zeker niet de enige neurologische aandoening waarvoor gentherapieën in ontwikkeling zijn. Onderzoeker dr. Melvin Evers van het Amsterdamse gentherapiebedrijf UniQure toonde in zijn presentatie een overzicht met vele tientallen producten van uiteenlopende bedrijven, onder meer gericht op hersenziekten, spierziekten, oogziekten en stofwisselingsziekten. Evers was vooral gericht op 'klassieke' gentherapie, waarbij een werkzaam gen via een vector in cellen geïntroduceerd wordt en daar in de celkern tot expressie wordt gebracht ('vertaald' in mRNA en uiteindelijk in een eiwit).

De ontwerpers hebben daarbij tegenwoordig de keuze uit een aantal verschillende gemodificeerde virussen, elk met een eigen voorkeur voor specifieke weefsels. Evers liet zien hoe vervolgens ook de toedieningsweg van invloed is op het weefsel waarin het gen vooral terechtkomt. Na toediening via het bloed komt een virus met voorkeur voor zenuwweefsel op andere plaatsen terecht dan wanneer het in de hersenen of laag in het ruggenmergvocht wordt toegediend.

Gentherapie wordt mogelijk in de toekomst ook inzetbaar voor aandoeningen die door meer dan één enkel gen veroorzaakt worden

Ernstige aandoeningen

Evers beschreef enkele gentherapeutische producten voor neurologische aandoeningen die zijn bedrijf momenteel in ontwikkeling heeft, voor patiënten met erfelijke aandoeningen zoals spinale spieratrofie, de ziekte van Sanfilippo type B, temporaalkwab-epilepsie en de ziekte van Huntington. Het betreft ernstige invaliderende ziekten, waartegen tot dusver geen kruid gewassen was, waarbij de eerste onderzoeksresultaten hoopgevend zijn.

Uiteindelijk is volgens Evers het doel om gentherapie voor veel bredere doelgroepen te ontwikkelen. Hij verwacht dat gentherapie in de toekomst ook inzetbaar wordt voor aandoeningen die door meer dan één enkel gen veroorzaakt worden. Dat vraagt om producten die zich gemakkelijker door de hersenen verspreiden en die liefst via een injectie of infuus kunnen worden ingezet. Schaalvergroting in de productie is daarbij een noodzakelijke voorwaarde om deze behandelingen betaalbaar aan grote groepen patiënten te kunnen aanbieden.

Opties openhouden

De problematische aspecten die in de inleidingen al naar voren waren gekomen, bepaalden de discussie in het panel. Daarin zaten naast de beide sprekers ook dr. Rob Haselberg die werkt als gentherapie-onderzoeker bij Vector-Y en tevens bestuurslid is van de Huntingtonvereniging en prof. Martine de Vries (LUMC), ethicus, kinderarts en CCMO-lid. Haselberg legde uit dat hij zelf nog lang niet in aanmerking komt voor de experimentele gentherapie met de ziekte van Huntington, en ook nog niet zeker weet of hij daaraan mee zou doen. Het eenmalige en onomkeerbare karakter van de behandeling weegt daarbij voor hem zwaar. 'Ik houd mijn opties graag open', aldus Haselberg, 'en als ik eenmaal kies voor gentherapie, zijn alle opties afgesloten. Maar ik ben nu nog in fase één van de ziekte en pas in fase vier zou ik in aanmerking komen - misschien dat ik er dan anders over denk'.

Zorgvuldige afweging

De Vries vertelde over de moeilijke afwegingen binnen de CCMO rond de ASPIRE-trial voor frontotemporale dementie (FTD) die centraal stond in de presentatie van Pijnenburg. Zo is lang gesproken over het juiste moment in het ziekteproces om deze experimentele behandeling toe te passen. Bij iemand die nog geen klachten heeft, wegen de risico's niet op tegen de onzekere voordelen. Bovendien is het ziektebeeld zo wisselend, dat het moeilijk is om vast te stellen wat het effect is van de behandeling. Iemand die al vergevorderde FTD heeft, kan al niet meer zelfstandig beslissen over deelname aan deze studie.

Maar bij iemand die al wel klachten heeft, leidt de behandeling in het beste geval tot het stoppen van de achteruitgang. Iemand moet dan dus verder leven met beperkingen. Andere moeilijke afwegingen betroffen de mate waarin de patiënt belast wordt doordat deze naar Polen of Engeland moet reizen voor de toediening in de thalamus. En dan is er nog een (theoretisch) risico op het ontstaan van hersentumoren. 'Het was geen makkelijke beslissing, maar uiteindelijk hebben we toch het groene licht gegeven. Het fijne van werken in de CCMO is, dat je omgeven bent met verschillende deskundigen, dat je gezamenlijk tot een zorgvuldige afweging kunt komen', aldus De Vries.