Levendige discussies over een platformtrial
De COVID-19 crisis plaatste de CCMO en de erkende medisch-ethische toetsingscommissies (METC's) voor grote uitdagingen. De noodzaak van klinisch onderzoek naar nieuwe behandelmogelijkheden was evident, maar er waren veel onbekende factoren en snel wisselende inzichten in de therapeutische mogelijkheden. Onderzoek moest snel worden beoordeeld, met behoud van zorgvuldigheid. De METC Utrecht beoordeelde bijvoorbeeld meer dan twintig amendementen op het protocol van een bestaande internationale platformtrial. 'Telkens weer was de vraag: past dit nog binnen de reikwijdte van de trial?' vertelt prof. dr. Louis Bont, een van de voorzitters van de METC.
Een van de belangrijkste bronnen van informatie voor de behandeling van COVID-19 is de REMAP-CAP studie, de Randomised Embedded Multi-factorial Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia. De platformtrial was al vóór COVID-19 opgezet voor patiënten met een reguliere longontsteking die op de intensive care (IC) belanden. Bont: 'Houdt u die oorspronkelijke opzet in gedachten: het vergelijken van verschillende reguliere behandelopties voor longontsteking op de intensive care, bijvoorbeeld verschillende antibiotica.'
"Als je pas een studie opzet als de pandemie er al is, ben je te laat."
Een platformtrial is een complexe onderzoeksvorm. Er kunnen verscheidene behandelingsopties gelijktijdig worden onderzocht, nieuwe behandelingen kunnen aan de studie worden toegevoegd en de uitkomsten spelen mee bij de randomisatie van nieuwe patiënten. Aan REMAP-CAP werken centra mee in heel Europa, Noord-Amerika, het Midden-Oosten, Azië, Australië en Nieuw-Zeeland (zie kaart). Toen de COVID-19 pandemie uitbrak, stond er wereldwijd dus al een structuur klaar als basis voor deze platformtrial. Bont: 'Dat was heel waardevol. Als je pas een studie opzet als de pandemie er al is, ben je te laat.'
"Wij zagen dat de gebruikelijke snelheid van een METC-procedure maatschappelijk niet acceptabel was."
Versnelde procedure
De METC Utrecht werd al vroeg benaderd door de onderzoekers van REMAP-CAP met het dringende verzoek om hun eerste amendement versneld te beoordelen. 'Wij zagen dat de gebruikelijke snelheid van een METC-procedure maatschappelijk niet acceptabel was en hebben een ad hoc COVID-19 kamer ingesteld voor deze en andere COVID-gerelateerde studies. En omdat we wilden voorkomen dat ander belangrijk onderzoek ernstige vertraging zou oplopen, hebben we een COVID-kamer ingericht. In die kamer waren alle disciplines vertegenwoordigd die nodig zijn voor de beoordeling. Als een protocol binnenkwam, vond er binnen enkele dagen een vergadering plaats en kregen de onderzoekers snel een reactie. Het aangepaste protocol kwam daarna terug in dezelfde kamer.'
De versnelde procedure werkte goed. Bont: 'De meeste leden van een METC zijn geen artsen, dus zij waren vaak thuis flexibel inzetbaar. De klinisch farmacologen hebben extra hard moeten werken in deze periode, want zij verrichtten niet alleen werkzaamheden voor de METC maar speelden ook een sleutelrol in de patiëntenzorg.'
De voorzitters speelden een grotere rol dan gebruikelijk in de communicatie met de onderzoekers, waarbij niet altijd gelegenheid was voor de gebruikelijke ruggenspraak met de commissieleden. Dit werd opgevangen door continu contact tussen de voorzitters van de METC Utrecht over lastige besluiten. Bont: 'Mijn twee collega's deden in principe de primaire beoordelingen, in nauw overleg met mij. Ik heb zelf een achtergrond als infectioloog, dus inhoudelijk kan ik deze protocollen goed volgen. We hebben van tevoren zorgvuldig vastgelegd dat we het zo zouden doen, om maximaal transparant te zijn naar de commissieleden.'
"Ik sta achter elke beslissing die we hebben genomen."
Moeilijke afwegingen
De volgende stap was al fundamenteel ingewikkelder, met de toediening van middelen die de afweerreactie beïnvloeden, zoals tocilizumab. Bont: 'Dat gaf aanleiding tot discussie, want je bent dan wel een eind verwijderd van de originele gedachte van het vergelijken van antibiotica.' Vervolgens werd de REMAP-CAP, die oorspronkelijk ontwikkeld was voor de IC, verbreed naar gewone verpleegafdelingen, vanuit de veronderstelling dat meer winst te behalen zou zijn in een vroeger stadium van het ziekteproces. Na rijp beraad ging de METC daarmee akkoord. Een heftige discussie ontstond over het toevoegen van onderzoek naar middelen die trombose bestrijden. Wat had dat nog met de behandeling van longontstekingen te maken? De onderzoekers konden aannemelijk maken dat het coronavirus ook via de stolling schade in de longen veroorzaakt en dat dit onderdeel is van de pathogenese, en dus ging de commissie uiteindelijk akkoord. Bont: 'Dat waren lastige beslissingen, daar heb ik echt slecht van geslapen. Er zijn medicijnen waarvan je denkt: baat het niet dan schaadt het niet, zoals het BCG-vaccin waarmee al heel veel ervaring bestaat. Maar als je tocilizumab of antistolling gaat geven aan een doodzieke patiënt, dan kan dat wel degelijk schadelijk zijn. Misschien gaat de patiënt er zelfs wel dood aan.'
Soms voelden commissieleden zich enigszins onder druk gezet, bijvoorbeeld als een aanpassing al was goedgekeurd in het buitenland. Ook is het voorgekomen dat onderzoekers in de media de studie aankondigden nog voordat de METC het groene licht had gegeven. Bont: 'Dat is natuurlijk niet hoe het hoort.’
Ondanks de hoge werkdruk op de IC's en de grote maatschappelijke belangen, bleef zorgvuldigheid voorop staan, zowel in de beoordeling als de uitvoering van het onderzoek. Zo bewaakte het UMC Utrecht de medicatie van patiënten bij overplaatsing van een andere afdeling naar de IC, om te vermijden dat er interactie kan optreden met de medicijnen die een patiënt nog in zijn bloed had. Al met al kijkt Bont tevreden terug op het afgelopen jaar: 'Het blijft spannend, er kunnen nog steeds dingen misgaan, maar ik sta achter elke beslissing die we hebben genomen.'