'Fantastisch hoe iedereen heeft meegewerkt'

Op donderdag 23 januari 2020 werd de complete genetische code van SARS-CoV-2 gepubliceerd. Wetenschappers bij Janssen gingen meteen aan de slag om te kijken of zij mogelijkheden zagen voor een vaccin. Toen korte tijd later het senior management van het bedrijf opdracht gaf om een vaccin te ontwikkelen, was het droge antwoord van de wetenschappers bij Janssen: 'We zijn al bezig'. Ligtenberg: 'De betrokkenheid, zowel intern als extern, was enorm. Als je het ontwikkelingsproces als een estafette ziet, was de groep die het stokje vasthield 24/7 bezig: van discovery, naar manufacturing, naar mijn arena: het klinisch onderzoek.' Met die laatste stap waren uiteraard ook velen buiten het bedrijf actief, met name in de ziekenhuizen waar het onderzoek plaatsvond. Die toewijding van velen is een van de antwoorden op de vraag hoe het mogelijk was om in zo'n korte tijd van laboratorium naar klinisch onderzoek te komen.

Platform

'We hebben in deze pandemie wereldwijd de vruchten geplukt van een aantal technologische ontwikkelingen die we in de afgelopen jaren hadden ingezet, naar aanleiding van eerdere uitbraken zoals SARS, MERS en Ebola’, vertelt Ligtenberg. ‘Het WHO initiatief CEPI, de Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, was er al op gericht om platforms te ontwikkelen waarmee we snel konden schakelen naar vaccinontwikkeling.' Het platform van Janssen, dat ook gebruikt wordt voor hun ebolavaccin, bouwt voort op technologie die is ontwikkeld door biotechbedrijf Crucell. Het maakt gebruik van een genetisch gemodificeerd verkoudheidsvirus (adenovirus). Dit virus is niet meer in staat om zichzelf te vermenigvuldigen, maar beschikt nog wel over de mogelijkheid om in cellen door te dringen en daar de productie van specifieke eiwitten in gang te zetten. Bij COVID-19 vaccins gaat het om het zogeheten spike-eiwit, waarvan bekend is dat het een afweerreactie op gang kan brengen. Ligtenberg: 'Het vaccin zelf verdwijnt al snel uit het lichaam, maar de afweerreactie en het immunologische geheugen blijven bestaan.'

"De nauwe samenwerking met de CCMO heb ik erg gewaardeerd."

Parallel

In juli 2020 werd het vaccin voor het eerst aan mensen toegediend in een fase-I/IIa-onderzoek bij zo'n duizend proefpersonen. 'In die eerste fase is veiligheid het belangrijkste primaire eindpunt, naast de eerste aanwijzingen voor werkzaamheid', zegt Ligtenberg. Gelijktijdig werden plannen gemaakt voor een fase-II en een fase-III-onderzoek. De fase-III-studie, die al op 23 september 2020 van start ging, is een grote effectiviteitstudie onder tienduizenden proefpersonen. De fase-II-studie, waar ook Nederlandse centra in participeren, was kort daarvoor gestart, op 14 september 2020. 'Om zo snel mogelijk relevante resultaten te hebben, hebben we gekozen voor een unieke parallelle benadering. Op grond van de tussentijdse uitkomsten van fase I hebben we gekozen voor een fase-III-studie met een enkele, lage dosis van ons vaccin. De fase-II-studie was een dose finding trial: daar worden 12 verschillende mogelijkheden vergeleken rond de toediening van een of meer doseringen. We hebben dus straks hopelijk bewijs voor effectiviteit uit die fase-III-studie en een schat aan informatie waarmee we in een emergency use aanvraag bij de EMA en de FDA de optimale toediening kunnen bepalen.'

"We hebben van twee kanten alles gedaan om ons onderzoeksdossier zeer zorgvuldig en toch zo snel mogelijk te beoordelen."

Spoedprocedure

In het kader van de spoedprocedure zochten Ligtenberg en haar collega's al in juni 2020 contact met de CCMO. 'Het is echt fantastisch zoals dat verlopen is en ik hoop dat we daar iets van kunnen meenemen naar de toekomst. Om te beginnen de rolling submission, waarbij je al documenten bij de CCMO indient voordat het dossier compleet is. Dat werkt niet alleen sneller, maar het is ook bevorderlijk voor de kwaliteit. Je kunt bijvoorbeeld bij het schrijven van de patiënteninformatie gebruikmaken van de feedback van de deskundigen in de CCMO. Wat ik ook erg gewaardeerd heb is de nauwe samenwerking. Er werden 06-nummers uitgewisseld en er was soms dagelijks contact, vaak op het niveau van verklarende vragen: wat betekent dit precies? En ten derde was er een voorbespreking ingepland tussen onze experts en de CCMO-leden, waarin al zeer veel vragen aan de orde konden komen. Daardoor konden de formele vragen na de behandeling veel gerichter zijn. Kortom, we hebben van twee kanten alles gedaan om ons onderzoeksdossier zeer zorgvuldig en toch zo snel mogelijk te beoordelen.'

Verdere versnelling van de procedure werd mogelijk door een spoedregeling van het ministerie van Infrastructuur & Milieu, waardoor de procedure van vergunningverlening voor onderzoek met genetisch gemodificeerde organismen (GGO) werd versneld. 'We hadden binnen 28 dagen goedkeuring voor het gebruik van GGO’s in ons vaccin - daar gaat normaal wel bijna een jaar overheen. Het streven van de Nederlandse overheid is om nu altijd binnen 56 dagen de toestemming rond te hebben. Ik hoop dat we toe gaan naar een proces waarin meer voortgebouwd wordt op eerdere beoordelingen', zegt Ligtenberg. Bij GGO's is ook in het preklinische ontwikkelingsproces een milieuvergunning nodig; als dan hetzelfde virus in een klinische setting opnieuw gebruikt wordt, zou voortgebouwd kunnen worden op de eerdere beoordeling, maar voorheen gebeurde dat niet. ‘Opnieuw is hier dus versnelling mogelijk zonder concessies te doen aan de zorgvuldigheid en betrouwbaarheid.’

"Veiligheid is echt het allerbelangrijkste."

Tegenslag

Het ontwikkelingsproces van het vaccin vroeg het uiterste van Janssen en zijn samenwerkingspartners. Elke stap kende zijn eigen uitdagingen: van het regelen van de logistiek van bloedsamples, terwijl het grootste deel van het vliegverkeer stillag, tot de steeds veranderende richtlijnen van de diverse registratie- en andere autoriteiten, zoals de WHO, US –CDC en de FDA. De grootste tegenslag was een zogeheten serious adverse event, een ernstig ongewenst voorval bij een van de proefpersonen in de fase-III-studie, in de Verenigde Staten. Ligtenberg: 'Dan is het de standaardprocedure, die ook in het protocol vastligt, dat alle lopende studies onmiddellijk wereldwijd worden stilgelegd. Een expertpanel van ons moederbedrijf Johnson & Johnson en een onafhankelijke commissie van buiten het bedrijf zijn toen in overleg met de behandelende artsen nagegaan of dit een bijwerking van ons vaccin kon zijn. Zij kwamen tot de conclusie dat er geen verband was met het vaccin.' De uitkomsten van dit onderzoek werden vervolgens beoordeeld door de CCMO en de betrokken bevoegde instanties in het buitenland, waarna de studies werden hervat. Het was een tegenslag die kostbare tijd gekost heeft, maar Ligtenberg is glashelder over het belang van zulke veiligheidsregels: 'Zeker bij een preventieve interventie zoals een vaccin, die bedoeld is voor grote aantallen gezonde mensen, is de veiligheid echt het allerbelangrijkste. Het is ondenkbaar dat je daar concessies aan doet. Op alle andere terreinen hebben we enorm veel tijdwinst geboekt, maar voor zoiets moet je de tijd nemen.' Bij het stilleggen van de studies zijn alle onderzoekers onmiddellijk geïnformeerd, met onder meer het verzoek de studiedeelnemers in hun centra te informeren. Na de goedkeuring van de verschillende overheden om de studies te herstarten, zijn de onderzoekers voorzien van informatie en aangepaste proefpersoneninformatie voor de studiedeelnemers.

Op 29 januari jongstleden zijn de interim-resultaten van de eerste fase-III-studie bekend gemaakt. Deze resultaten laten zien dat één toediening van het Janssen COVID-19 kandidaatvaccin alle primaire eindpunten heeft gehaald. Het Janssen COVID-19 kandidaatvaccin voorkomt 28 dagen na vaccinatie 72% van de matig tot ernstige COVID-19 infecties in de Verenigde Staten en 66% gemiddeld over alle regio’s. Het vaccin voorkomt 85% van de ernstige COVID-19 infecties in alle regio’s, in alle leeftijdsgroepen, inclusief meerdere virusvarianten zoals de Zuid-Afrikaanse variant. Inmiddels is het estafettestokje ook beland bij de productieafdelingen, die nu alles op alles zetten om bij gebleken effectiviteit en veiligheid de miljoenen vaccins te leveren waar de wereldbevolking op zit te wachten.