‘Als het onderzoek verandert, kunnen de toetsingscommissies niet stil blijven staan’

Er zijn Van Gerven twee zaken in het bijzonder opgevallen tijdens het symposium: de lessen die we kunnen leren uit de geschiedenis en de veranderingen bij de EMA.

Niets is in beton gegoten

Van Gerven vond de voordracht van Noortje Jacobs over de geschiedenis van medisch-ethische toetsing een eyeopener: ‘Uit haar verhaal bleek hoezeer de blik op toetsing in de loop van de tijd veranderd is. Dat vind ik bemoedigend, want dat betekent dat er ruimte is om te bewegen en dat we niet vast hoeven te houden aan  de manier waarop onderzoek de afgelopen twintig jaar is getoetst.’ De Heer valt hem bij: ‘Jacobs toonde duidelijk aan dat niets in beton gegoten is. Je moet je niet laten belemmeren door ideeën uit het verleden.’ Van Gerven vult aan: ‘Ons werk is heel normatief, in de wet- en regelgeving is vastgelegd wat wel en wat niet mag en daar toetsen we aan. Als je daar verandering in wilt aanbrengen, dan val je in zekere zin van je geloof. Het is dus goed om te laten zien dat dat in de geschiedenis vaker is gebeurd, afhankelijk van de omstandigheden in de wetenschap en de maatschappij. En juist nu zijn er allerlei ontwikkelingen die aanpassingen vergen.’

Handjevol patiënten

De opkomst van personalised/precision medicine leidt tot kleinschaligere studies in plaats van de klassieke grote randomised controlled trials (RCT’s). Heeft dat gevolgen voor de medisch-ethische toetsing? ‘Ja, absoluut,’ antwoordt Van Gerven. ‘Kijk maar naar de individuele disciplines die in de commissie vertegenwoordigd zijn. Een methodoloog moet zich afvragen hoe hij moet kijken naar het bewijs voor effectiviteit als aan een studie maar een handjevol patiënten deelnemen of als het ontwerp steeds wordt aangepast aan binnenkomende resultaten. Een klinisch farmacoloog moet zich buigen over het werkingsmechanisme: welke patiënt heeft een afwijking die je probeert te corrigeren, hoe kun je dat meten? En een ziekenhuisapotheker moet nadenken over de situatie waarin je geen pillen in een fabriek kunt maken volgens een spijkervast kwaliteitssysteem. Hoe houd je daar de kwaliteit van celtherapie in de gaten?

Dus elk van onze disciplines van ethicus tot proefpersonenlid moet zich gaan afvragen: op grond waarvan moet je proefpersonen informeren? Nieuwe behandelingen kunnen heel effectief zijn, maar er zijn soms ook grote risico’s. Hoeveel hoop kun je een patiënt bieden die aan zo’n studie meedoet, hoeveel onzekerheid? Al dit soort ontwikkelingen maken de opzet en beoordeling van onderzoek anders dan voor grote fase-III-studies waarin de effectiviteit van een nieuw geneesmiddel wordt vergeleken met de standaardbehandeling.’

Zorg of onderzoek?

Van Gerven vervolgt: ‘En de onderzoekers gaan nog niet altijd mee in die veranderingen. Vandaag heb ik weer drie of vier fase-I-studies gezien met hele innovatieve middelen waar het studiedesign totaal niet in de lijn is met precision medicine. Als we dergelijke protocollen moeten beoordelen, hoe moeten we daar dan mee omgaan? Het is heel moeilijk om een protocol te veranderen dat al helemaal klaar is. We zullen dus met de onderzoekers en met de EMA moeten zoeken naar de beste manier waarop we onze rol kunnen invullen in deze nieuwe situatie.’

De Heer knikt, ‘Misschien nog wel met meer partijen’, vult hij bedachtzaam aan. ‘Want je kunt je afvragen: waar begint onderzoek en waar eindigt zorg? Omdat je ook kunt zeggen dat dit een hele specifieke toepassing van de zorg is en dat het geen onderzoek is. Heel specifiek op de patiënt gerichte zorg is fantastisch, maar dat helpt de wetenschap pas echt verder als je de gegevens van deze patiënt met die van andere patiënten verzamelt en op metaniveau analyseert om zo wetenschappelijke bewijslast voor een behandeling te verzamelen. Dus dat vraagt veel gedachtenvorming vanuit alle betrokken partijen.’

Conditional approval

De EMA kan experimentele middelen voorwaardelijk goedkeuren. Dat betekent dat gegevens uit het klinische gebruik aangeleverd moeten worden. Vervolgens wordt er periodiek gekeken naar het effect dat het middel in de praktijk heeft, voordat het definitief wordt goedgekeurd. Van Gerven: ‘Die conditional approval heeft veel weg van onderzoek maar wordt niet vooraf medisch-ethisch getoetst. Dus de vraag is of wat wij op dit moment verstaan onder WMO-plichtig onderzoek niet moet opschuiven, en dat er ook een ethische commissie moet meekijken naar dit soort praktijkstudies met experimentele middelen.’ En als het onderzoek verandert, kunnen de toetsingscommissies niet stil blijven staan. De Heer merkt op dat je je dan bezig moet houden met vragen als: Wat vraagt dit van de medisch-ethische toetsingscommissies (METC’s)? Waar moeten ze op voorbereid zijn, over welke kennis en deskundigheid moeten ze beschikken om de vragen die gaan komen of nog niet gesteld worden te kunnen beantwoorden?

Takenpakket

Door de verschillende Europese verordeningen komen er meer taken bij voor de METC’s en de CCMO. De Heer: ‘Dat is wel een katalysator van het geheel.’ Meer taken betekent: meer mensen nodig, meer geld. Is dat waar te maken? ‘Ja, dat is de hamvraag’, aldus Van Gerven. De Heer vervolgt: ‘Hoe houd je het werk ook in de toekomst interessant en uitdagend, dat mensen met gezag in de wetenschap ook hun tijd beschikbaar willen stellen om een rol in een METC te spelen? We moeten randvoorwaarden scheppen om dat mogelijk te maken. Dat kunnen we niet alleen. Daarover moeten we met het ministerie van VWS in overleg en met de raden van bestuur van ziekenhuizen. Die moeten voor een deel ook de randvoorwaarden scheppen, daar hebben wij maar beperkt invloed op.’

Versterking

‘Feitelijk wordt het werk van een METC met alle nieuwe verantwoordelijkheden en taken alleen maar interessanter’, meent Van Gerven. Maar hij deelt de zorgen over taakverzwaring. ‘Ook buiten de vergadering hebben de commissieleden vaak hun zorgen geuit over de werklast. We zijn over diverse oplossingsrichtingen in gesprek met VWS, zoals versterking van de ondersteuning van de commissieleden in met name de perifere METC’s. Die takenverlichting is echt nodig om het systeem houdbaar en de veranderingen uitvoerbaar te maken. Dat betekent ten eerste meer taken beleggen bij de ondersteunende bureaus, die kunnen dan een deel van die additionele taken op zich nemen die voortvloeien uit de veranderende wet- en regelgeving. En ten tweede meer inhoudelijke ondersteuning door gespecialiseerde organisaties, bijvoorbeeld deskundige voorbewerking van het IMPD. Op veel punten kun je de commissieleden voorzien van informatie waar ze dan vanuit hun eigen inhoudelijke deskundigheid een oordeel over kunnen vellen, zonder dat ze al het voorwerk hoeven te doen', aldus Van Gerven.

Betaalbaar

Maar aan die ondersteuning hangt natuurlijk een prijskaartje. Blijft het allemaal betaalbaar? ‘De beschikbaarheid van geld in het rijke Nederland zou niet het grootste probleem moeten zijn’, merkt De Heer op. Van Gerven: ‘We proberen VWS te overtuigen van de urgentie van een aantal veranderingen. Natuurlijk gaan die veranderingen niet  allemaal met ingang van volgend jaar gerealiseerd worden, er zijn meerdere onderwerpen waarbij diverse partijen betrokken zullen worden. Maar het begint wel bij het beleidsmatige besef, dat de veranderingen niet alleen maar voortkomen uit wettelijke verplichtingen, maar ook echt iets kunnen opleveren voor het onderzoek.’ Dat besef is er bij VWS volgens De Heer: ‘We vinden een luisterend oor bij VWS.’ Het ministerie heeft de ambitie uitgesproken om als Nederland tot de wereldtop te behoren als het om onderzoek gaat. Dat heeft verwachtingen gewekt die de CCMO nu voor een deel moet gaan concretiseren. De Heer: ‘Die ambitie is deels gerealiseerd door de EMA naar Nederland te halen. Het is een logisch gevolg om daar ook de medisch-ethische toetsing en het onderzoeksklimaat bij te betrekken.’

Patiëntenparticipatie

Burgers en patiënten willen in toenemende mate meedenken over medische vraagstukken, zoals onderzoeksagenda’s, de opzet en uitvoering van studies en de manier van toetsen. Hoe ziet de CCMO deze ontwikkelingen? De Heer: ‘Er is veel veranderd de afgelopen jaren, bijvoorbeeld in de manier waarop patiënten zich organiseren, maar ook in de daadwerkelijke betrokkenheid van patiënten bij de fondsen die subsidies toekennen.’ Van Gerven vult aan: ‘Maar de betrokkenheid van patiënten bij de ontwikkeling van onderzoeksvoorstellen is beperkt gebleven. We toetsen er ook niet op, we stellen er geen vragen over, we betrekken de patiënten niet actief bij onze oordelen. Daar zijn altijd wel redenen voor geweest, maar tegelijkertijd zijn die redenen ook wel weer in beweging. De discussie daarover openen is een van de dingen die we dit jaar al moeten gaan doen.’

Op welke manier denkt Van Gerven deze rol vanuit de CCMO in te vullen? ‘Door veel meer aandacht te hebben voor hoe patiënten bij de studie betrokken kunnen worden tijdens het hele beloop van het onderzoek. Toetsing speelt hierbij maar een marginale rol. (Vertegenwoordigers van) patiënten kunnen nu ook al in de METC’s plaatsnemen. Mijns inziens moeten patiënten tijdens de hele ontwikkeling van het protocol, tijdens de uitvoering van het onderzoek en tijdens het openbaar maken van de resultaten een structurele rol vervullen, en de METC’s moeten daar op toezien. Dat raakt natuurlijk aan de manier waarop onderzoekers hun protocollen ontwikkelen.’

Geneesmiddelenverordening

De Heer: ‘De patiëntenparticipatie zou je eigenlijk gedocumenteerd willen zien in een protocol, in een dossier onder de noemer: ‘hoe is de patiënt betrokken’, waar je vervolgens op kunt toetsen. Dat kan echter niet alleen als Nederland. De Europese geneesmiddelenverordening heeft ervoor gezorgd dat de dossiersamenstelling op Europees niveau geregeld is als het om geneesmiddelen gaat. ‘En Europa bepaalt,’, aldus De Heer, ‘Dus moeten wij ons vizier naar Europa richten en in dat gremium dit verder gaan brengen. Je ziet wel dat daar verandering in gaat komen, de samenvatting voor de leek bijvoorbeeld die verplicht wordt, maar de patiëntbetrokkenheid gaat veel verder dan dat.’ Van Gerven vervolgt: ‘In ons eigen protocol template kan er wel een hoofdstuk over patiëntbetrokkenheid toegevoegd worden, maar in de multinationale protocollen zal zo’n hoofdstuk dan ontbreken.’

Proefpersonenlid

Patiënten mogen wel zitting hebben in een METC.  De Heer: ‘Het feit dat je patiënt bent betekent niet dat je geen zitting kunt hebben in een METC. We hebben in de CCMO ook proefpersonenleden gehad die patiënt waren of lid waren van een patiëntenorganisatie. Maar mensen die proefpersonen vertegenwoordigen moeten wel onafhankelijk zijn. Daarom is ooit vastgelegd dat patiënten die proefpersonenlid van een METC willen worden geen bestuurlijke functie mogen hebben in een patiëntenorganisatie.

Onderwijs

De Heer zegt: ‘Op dit moment worden, ook op Europees niveau, steeds meer trainingen gegeven voor proefpersonenleden, om daarmee hun deskundigheid te vergroten. Zij zouden ook contact kunnen onderhouden met patiëntenorganisaties.  Zo kun je ook in de toetsing de patiënt veel meer bij de opzet van het onderzoek betrekken dan tot nu toe gedaan is.’ Van Gerven voegt hieraan toe dat ook aan de Nederlandse METC-leden is voorgesteld om zich als commissielid bij en na te laten scholen. ’Dat voorstel hebben we ook gedaan aan de METC’s in het licht van de voorgenomen aanpassingen van de deskundigheidseisen. Die eisen zijn een instrument om de deskundigheid te bevorderen maar ook om bij herbenoemingen van METC-leden te toetsen of ze nog steeds voldoende gekwalificeerd zijn. Voor de proefpersonenleden hebben we in dat plan ook specifiek deelname aan activiteiten van patiëntenverenigingen als voorbeeld genoemd.’

Katalysator

Stilstand is achteruitgang. Hoe zou dit onderwijs in de praktijk geregeld kunnen worden? Is dat een taak voor de CCMO? ‘Het is evident dat bij alle veranderingen die moeten plaatsvinden, de CCMO niet alles zelf kan doen’, aldus Van Gerven. ‘Niet alleen vanwege onze beperkingen in capaciteit, maar ook omdat het heel veel aanpassingen van andere onderzoekspartijen vereist. Zij zullen echt patiëntenparticipatie in hun werk moeten gaan inbouwen, in de ontwikkelingen van protocollen, in de uitvoering van hun studies, in de informatie over het verloop van onderzoek, en in de manier waarop ze METC’s daarin meenemen. Daar hebben wij geen invloed op. We kunnen mensen daar wel op aanspreken, maar zij moeten het doen. Dat geldt ook voor de patiëntvertegenwoordigers zelf. Die zullen ook op de een of andere manier moeten inbouwen om met de onderzoekers mee te denken en de studiedeelnemers te begeleiden.’

Die brede verantwoordelijkheid geldt ook voor het opzetten van onderwijs. Wij kunnen niet al het onderwijs voor al die disciplines zelf gaan opzetten, daar hebben we niet eens de deskundigheid voor’, aldus Van Gerven. Wat kan de CCMO dan wel doen? Van Gerven en De Heer geven aan dat ze voor de CCMO een functie als katalysator zien weggelegd, door betrokken partijen ervan te overtuigen dat dit belangrijke ontwikkelingen zijn waar zij invulling aan moeten geven. Van Gerven: ‘Dat is waar wij ons de komende tijd voor moeten gaan inzetten. Niet het opzetten van cursussen zozeer, maar nadenken over welke partijen wat moeten gaan doen en dan met die partijen om de tafel gaan zitten.’

De toekomst van toetsing: 2030

Hoe ziet het systeem van medisch-ethische toetsing er over tien jaar uit? Van Gerven denkt na: ‘We schrijven dan 2030. Er is een betere regeling voor niet-WMO onderzoek, een inhoudelijk deskundige ondersteuning van METC-commissieleden die daardoor minder administratief belast worden. De commissieleden worden beter getraind op met name hun rol binnen het Europese proces van beoordeling van ontwikkelingen van nieuwe therapieën, zowel medische hulpmiddelen, in-vitrodiagnostica, als geneesmiddelen. De rol van de patiënt gedurende het gehele proces is beter gestructureerd. Er wordt op een andere manier omgegaan met informed consent. Nu is dat een momentopname, in 2030 is het een continu proces waarin we permanent voeling houden met hoe het nu eigenlijk gaat met die patiënt. We hebben manieren gevonden om zoveel mogelijk te leren van individuele patiënten, niet alleen in formele onderzoeksituaties maar ook in de zorg. Over tien jaar wordt in het onderwijs aan medische faculteiten aandacht besteed aan de ontwikkeling van nieuwe medische behandelingen vanuit een apart wetenschappelijk denkkader, zowel methodologisch, biologisch als regulatoir. Er vindt intensievere samenwerking plaats met andere partijen uit verschillende ketens, zoals de geneesmiddelketen en de keten voor medische hulpmiddelen.’ De Heer vult aan: ‘We hebben in 2030 een Wet zeggenschap lichaamsmateriaal, die eveneens impact zal hebben op het werk van de CCMO en van de METC’s. En de infrastructuur voor medisch-wetenschappelijk onderzoek is dan nog beter op orde; en we denken over onze eigen grenzen heen, als de BV Nederland’.

Veel plannen voor de toekomst dus! ‘Ja,’ beamen Van Gerven en De Heer: ‘er is werk aan de winkel!’