Ernstige ongewenste voorvallen

Wat is een ernstig ongewenst voorval?

Er is sprake van een ernstig ongewenst voorval wanneer bij een deelnemer aan een wetenschappelijk onderzoek een aangeboren afwijking of misvorming optreedt, blijvende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid ontstaat, opname in een ziekenhuis of verlenging van de opname noodzakelijk is, er een levensgevaarlijke situatie optreedt of de proefpersoon overlijdt. Een voorval dat zich zou hebben kunnen ontwikkelen tot een ernstig ongewenst voorval, maar dat zich als gevolg van ingrijpen niet heeft verwezenlijkt, moet ook als ernstig ongewenst voorval worden gemeld.

Het is hierbij belangrijk om te weten dat het voorval geen verband hoeft te houden met het onderzoek. Een auto-ongeluk tijdens de vakantie van iemand die aan een onderzoek meedoet, en die daarvoor in het ziekenhuis wordt opgenomen, wordt bijvoorbeeld ook als een ernstig ongewenst voorval geteld. De reden hiervoor is een zo breed mogelijk vangnet te hebben, zodat ook onvermoede verbanden worden gezien. Stel dat er in het geval van het voorbeeld veel auto-ongelukken optreden bij een bepaald middel, dan zou het kunnen dat het middel onverwacht slaperigheid veroorzaakt.

Registratie ernstige ongewenste voorvallen

Het rapporteren van alle ernstige ongewenste voorvallen is dus bedoeld als breed vangnet om zo goed mogelijk vinger aan de pols te houden tijdens het onderzoek. Het effect hiervan is wel dat er heel veel meldingen zijn, waarvan veruit de meeste niets met de behandeling te maken hebben. Naast het genoemde voorbeeld gaat het veel vaker om gebeurtenissen die zijn gerelateerd aan de onderliggende ziekte of aan een medische procedure. Te denken valt bijvoorbeeld aan een verlengde ziekenhuisopname vanwege een geïnfecteerd infuus of sterfte in een onderzoek met terminaal zieke patiënten. Ernstige ongewenste voorvallen die wel een verband hebben met de onderzochte behandeling, worden serious adverse reactions genoemd (ernstige bijwerkingen).

Omdat vaak niet onmiddellijk duidelijk is of een ernstige gebeurtenis ook wordt veroorzaakt door de onderzochte behandeling, moeten alle ernstige ongewenste voorvallen altijd worden geregistreerd door de uitvoerder/verrichter en vervolgens gemeld bij de oordelende commissie (METC of CCMO). In het onderzoeksprotocol kunnen specifieke uitzonderingen worden gemaakt, bijvoorbeeld voor een bepaalde medische gebeurtenis die op voorhand verwacht kan worden, zoals een ziekenhuisopname die al gepland was vóór deelname aan het onderzoek, of die deel uitmaakt van het onderzoek. Deze uitzonderingen moeten van tevoren door de oordelende commissie worden goedgekeurd. Alle andere meldingen van ernstige ongewenste voorvallen worden bekeken door de oordelende commissie, die vervolgens bepaalt of het onderzoek door kan gaan of dat het onderzoek opgeschort of beëindigd moet worden.

Ernstige ongewenste voorvallen in 2019

In 2019 zijn 7.090 ernstige ongewenste voorvallen gemeld. Het betreft voorvallen tijdens onderzoek dat geheel of gedeeltelijk in Nederland plaatsvond, inclusief meldingen bij buitenlandse proefpersonen. Het is niet bekend hoeveel van deze voorvallen betrekking hadden op Nederlandse proefpersonen. Het overgrote deel van de meldingen was niet gerelateerd aan het onderzoek zelf, en had dus geen gevolgen voor de veiligheid van de proefpersonen of de voortgang van het onderzoek.

Slechts tien van de meldingen vormden aanleiding om verder na te gaan of het voorval mogelijk gevolgen had voor de deelnemers aan het onderzoek. Deze meldingen zijn voorgevallen in zes studies.

Eén studie is voortijdig beëindigd. Het betreft een studie naar de werkzaamheid van een nieuwe behandeling bij patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd speekselkliercarcinoom waarvoor geen adequate standaardbehandeling is. De behandeling was met een geneesmiddel dat geregistreerd is voor de behandeling van niercelcarcinoom. In de groep patiënten met speekselkliercarcinoom kwamen meer ernstige ulceratieve wonden en fistels voor, vooral in de gebieden die bestraald waren. Omdat patiënten met speekselcelcarcinoom bijna altijd worden bestraald heeft de onderzoeksgroep geconcludeerd dat het niet veilig is om het betreffende geneesmiddel in deze groep patiënten te gebruiken en daarom is het onderzoek vroegtijdig stopgezet.

In vier studies is het onderzoeksprotocol aangepast.

Eén studie betreft een onderzoek naar het effect van een cytokine-adsorptie-apparaat om het risico op een veel voorkomende vaatreactie (met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit) na hart-longchirurgie te verkleinen. Bij de eerste drie patiënten werd een verlaagd calciumgehalte in het bloed waargenomen. Dit werd niet veroorzaakt door de cytokine-adsorptie maar door de instellingen van het dialyse-apparaat. Het onderzoeksprotocol is hierop aangepast.

Een ander voorval trad op in een studie waarbij de effectiviteit en veiligheid van ontstekingsremmers werd onderzocht om schade na een bloeding tussen de hersenvliezen te verminderen. Omdat één van de deelnemers een schimmelinfectie kreeg is het protocol aangepast en werden patiënten vooraf behandeld met een antischimmelmiddel.

In een andere studie werd voor een reeds geregistreerd geneesmiddel voor de behandeling van niet-kleincellig longkanker en longvlieskanker een veilig en effectief, persoonlijk doseerregime ontwikkeld. Bij de eerste twee patiënten werd neutropenie vastgesteld. Dit is een bekende bijwerking, maar komt weinig voor en was op basis van het onderzoeksprotocol uitgesloten van versnelde rapportage aan de METC. De onderzoekers hebben dit in het protocol aangepast zodat patiënten nauw gevolgd werden op het vóórkomen van neutropenie.

De laatste studie waarbij een melding van een ernstig ongewenst voorval leidde tot een aanpassing van het protocol is een studie waar patiënten met eigen weefsel uit de buik een borstreconstructie kregen. Bij deze ingreep werd ook de gevoelszenuw hersteld. Het effect hiervan werd vergeleken met spontaan herstel van het gevoel. Bij een (obese) patiënt was er een verminderde bloeddoorstroming waarna een hersteloperatie plaatsvond. De patiënt herstelde, maar de in- en exclusiecriteria in het onderzoeksprotocol werden aangepast waarbij personen met een BMI > 35 kg/m² werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

Tot slot was er één studie die niet leidde tot aanpassingen in de studie nadat de melding van een ernstig ongewenst voorval was besproken door de veiligheidscommissie van het onderzoek. Het betreft een studie naar de veiligheid en haalbaarheid van irreversibele elektroporatie (IRE, een behandeling waarbij kankercellen gedood worden met stroomstootjes) voor de behandeling van patiënten met niet-operabele perihilaire galwegkanker. Eén van de deelnemers werd in het ziekenhuis opgenomen met een ernstige bloeding in de lever. De veiligheidscommissie concludeerde dat de complicatie niet direct gerelateerd was aan de IRE-behandeling en dat de veiligheid van de deelnemers aan het onderzoek niet in het geding was. Het onderzoek is voortgezet.