‘First-in-man’-studie van BIA10-2474 in Frankrijk
Begin 2016 werd in Frankrijk een potentieel nieuw geneesmiddel voor de behandeling van pijn en andere aandoeningen voor het eerst toegediend aan gezonde mensen. Het ging om BIA10-2474, een zogenaamde FAAH-remmer die de afbraak van endocannabinoïden in het lichaam vertraagt.
De eerste toediening van een nieuwe stof aan mensen is altijd spannend, maar deze ‘first-in-man’ was eigenlijk bijna routine. Het onderzoeksteam was ervaren. FAAH-remmers waren al vaak aan mensen gegeven, alhoewel hun therapeutische werking en effectieve doseringen nog niet duidelijk waren. Er was veel voorwerk met BIA10-2474 verricht. De eerste toedieningen van opklimmende doseringen van BIA10-2474 verliepen dan ook zonder problemen. Alle deelnemers verdroegen een enkele gift van BIA10-2474 goed, zelfs in hoge doseringen. Er was dus geen belemmering om de effecten van herhaalde toedieningen te onderzoeken, steeds bij een nieuw groepje van zes gezonde mensen. De eerste groep kreeg een lage dosis en bij de volgende cohorten werd de dosering steeds hoger. Bij de eerste vier groepen waren er zoals verwacht geen problemen. Bij de vijfde dosis, die nog steeds lager was dan de maximale enkele dosis, ging het aanvankelijk ook goed. Na een paar dagen voelde één van de deelnemers zich echter niet goed. Het was onduidelijk wat er aan de hand was, dus voor alle zekerheid werd hij ’s avonds naar het ziekenhuis gebracht. De ochtend daarna kregen de andere vijf proefpersonen volgens protocol hun zesde dosering. Kort daarna werden zij ook onwel en met spoed naar het ziekenhuis vervoerd. Met hun eerder opgenomen groepsgenoot ging het intussen steeds slechter. Na een paar dagen werd hij hersendood verklaard. De anderen liepen neurologische restverschijnselen op.
Deze gebeurtenis bracht niet alleen een schok in Frankrijk teweeg, maar bij iedereen die zich bezighoudt met onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen. De ontwikkeling van geneesmiddelen is een complex proces. Meestal begint het met ideeën over het ontstaan van een ziekte of over de werking van bestaande geneesmiddelen. FAAH-remmers zijn bijvoorbeeld gebaseerd op de gunstige effecten van cannabis.
Op grond van zo’n idee wordt een groot aantal nieuwe moleculen ontwikkeld die in laboratoria worden onderzocht op hun chemische, farmaceutische en farmacologische eigenschappen. De meest geschikte stoffen worden getest bij gezonde dieren en in ziektemodellen. Dit zogenaamde preklinische onderzoek levert informatie op over de te verwachten effecten bij mensen: hoe het lichaam de stof zal verwerken en – omgekeerd – de invloed van de stof op het lichaam; welke gewenste effecten en bijwerkingen er kunnen optreden; en bij welke concentraties en doseringen dit wordt verwacht. De integratie van alle verschillende preklinische experimenten is ingewikkeld en vereist deskundigheid. Als er voldoende gegevens zijn verkregen om de stof bij mensen te testen, gebeurt dit stapsgewijs. Een typische ‘first-in-man’-studie begint met een enkelvoudige lage ineffectieve startdosis, gevolgd door een geleidelijke verhoging van de dosering tot een vastgesteld maximum. De doses worden continu bijgesteld op grond van de waargenomen effecten. Daarna volgen herhaalde doseringen. De stof wordt eerst aan gezonde weerbare jonge mensen gegeven; later, als er meer gegevens beschikbaar zijn over de werking en de veiligheid, ook aan kwetsbaardere groepen zoals ouderen. Uiteindelijk volgt onderzoek bij patiënten, in klinische fase-II- en fase-III-studies. Deze manier van werken is grotendeels in de praktijk ontstaan, maar door ervaring en wetenschappelijk onderzoek heeft zich daaruit in de loop van de tijd een systeem ontwikkeld met internationale regels en richtlijnen.
Studies bij gezonde mensen en patiënten zijn noodzakelijk voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Sinds 2005 zijn in Europa bijna 15.000 geneesmiddelenstudies uitgevoerd, waaronder ongeveer 3.000 fase-I-studies bij gezonde vrijwilligers. In Nederland deden in 2016 bijna 32.000 proefpersonen mee aan geneesmiddelenstudies, waaronder in 191 fase-I-studies. Over het algemeen is deelname aan geneesmiddelstudies veilig. In het moderne fase-I-onderzoek is wereldwijd een tiental sterfgevallen bekend. Percentueel is dit verwaarloosbaar, maar het gaat wel om gezonde jonge mensen die geen enkel gezondheidsbelang hadden bij hun deelname. Er moet dus altijd worden gestreefd naar een verdere verlaging van de risico’s – ook door te leren van de gevallen waarin het misliep.
De complicaties van BIA10-2474 traden pas op nadat 84 proefpersonen zonder problemen aan de stof waren blootgesteld, en andere FAAH-remmers waren al bij duizenden mensen onderzocht. Dit riep de vraag op of het systeem van fase-I-onderzoek moet worden aangepast, en er ontstond twijfel over de veiligheid van onderzoek met andere FAAH-remmers. Er is meer inzicht nodig in de uitkomsten van de studie om te kunnen beoordelen of en hoe de problemen voorkomen hadden kunnen worden, en of het zin heeft om met de ontwikkeling van FAAH-remmers en verwante stoffen door te gaan. Een onafhankelijke evaluatie van de complicaties van BIA10-2474 wordt echter in de weg gestaan door de juridische strijd waarin de betrokken partijen zijn verwikkeld. De vraag naar de oorzaak is hiermee een schuldvraag geworden. De studieresultaten zijn tot nu toe alleen in detail bestudeerd door de Franse autoriteiten, maar die hebben zich hierover alleen in vrij algemene zin kunnen uitlaten en veel resultaten zijn niet vrijgegeven. Het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) is bezig met een herziening van de richtlijnen voor ‘first-in-man’-onderzoek, waarin rekening is gehouden met diverse mogelijke oorzaken van de complicaties van BIA10-2474. Door hun breedte zouden deze aanbevelingen in principe moeten leiden tot een verdere verlaging van de risico’s van fase-I-studies. Maar in de meeste gevallen is het de vraag of volledige implementatie nuttig en haalbaar is, en het blijft onzeker of de gevolgen van BIA10-2474 daardoor worden voorkomen. De studie met BIA10-2474 is niet in Nederland uitgevoerd, maar er wordt in ons land wel relatief veel fase-I-onderzoek verricht. De CCMO streeft dan ook naarstig naar een oplossing die leidt tot een zo goed mogelijk inzicht in de onderliggende oorzaken van de complicaties van BIA10-2474, en een verdere verbetering van de systemen voor vroege geneesmiddelontwikkeling.