Ga direct naar inhoud

Onderzoek met ATMP's (Out of specification, OOS)

In sommige gevallen voldoet een ATMP (advanced therapy medicinal product) niet aan de kwaliteitseisen zoals vastgelegd in de specificaties van het Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD). Een celgebaseerd onderzoeksproduct kan bijvoorbeeld minder cellen bevatten dan gewenst en daarom ‘buiten de specificaties’ vallen. In dat geval is sprake van een ATMP dat out of specification (OOS) is. In uitzonderingsgevallen kan een ATMP dat out of specification is, na een positieve benefit/risk-beoordeling door de fabrikant en onderzoeksarts, toch worden toegediend aan de onderzoeksdeelnemer.

Uitzonderingsgevallen

In sectie 11.5 van de ‘Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products’  is vastgelegd dat een ATMP dat out of specification is, soms toch kan worden toegediend aan de onderzoeksdeelnemer. In deze uitzonderingsgevallen moet er een positieve benefit/risk-beoordeling zijn van de fabrikant en de onderzoeksarts:

Exceptionally, the administration of the cells/tissues that are contained in a cell/tissue based ATMP that is out of specification may be necessary for the patient. Where the administration of the product is necessary to avoid an immediate significant hazard to the patient and taking into account the alternative options for the patient and the consequences of not receiving the cells/tissues contained in the product, the supply of the product to the treating physician is justified.


When the request of the treating physician is received, the manufacturer should provide the treating physician with its evaluation of the risks and notify the physician that the out of specification product is being supplied to the physician at his/her request. The confirmation of the treating physician to accept the product should be recorded by the manufacturer. In a clinical trial setting, the manufacturer should immediately notify the sponsor of such events. In turn, the sponsor should inform the relevant competent authority. For marketed products, the marketing authorisation holder and the supervisory authority for the site of the batch release should be informed.

De verantwoordelijkheid voor de toediening van een  ATMP dat out of specification is, ligt bij de fabrikant en de onderzoeksarts.

Aandachtspunten onderzoeksdossier

Voor studies waar sprake kan zijn van toediening van een ATMP dat out of specification is, dienen de volgende zaken in het onderzoeksdossier te worden vastgelegd:

  • Het protocol dient een paragraaf te bevatten waarin de OOS-procedures staan beschreven. Een uitgebreide beschrijving van de mogelijke OOS’s van het ATMP en de verschillende te ondernemen acties, is niet nodig.
  • Er moet onderbouwd worden wat het te verwachten OOS-percentage is. Dit kan bijvoorbeeld in de statistische sectie van het protocol. Ook moet zijn vastgelegd hoe in de effectiviteits- en veiligheidsanalyses wordt omgegaan met data verkregen na toediening van een ATMP dat out of specification is.
  • Indien in de studie mogelijk een ATMP toegediend wordt dat out of specification is, dient dit vermeld te worden in de proefpersoneninformatie (PIF). Indien mogelijk dient in de PIF ook een inschatting te worden gegeven van de (numerieke) kans op een ATMP dat of specification is op basis van de bestaande productie-ervaring.
  • Daarnaast dient in geval van een ATMP dat out of specification is de desbetreffende onderzoeksdeelnemer tijdig en adequaat geïnformeerd te worden over het product en deze dient in te stemmen met de toediening ervan.

Notificaties

Notificatie aan betrokken lidstaten

Toediening van een ATMP dat out of specification is, wordt beschouwd als een ‘unexpected event’ omdat het de benefit/riskbalans kan beïnvloeden (CTR, artikel 53). In geval van levering en/of toediening van een ATMP dat out of specification is, dient de opdrachtgever een notificatie in te dienen bij alle lidstaten die zijn betrokken bij het desbetreffende onderzoek via CTIS. In geval van een niet-geregistreerd ATMP dient de opdrachtgever de OOS-notificatie binnen 15 dagen na toediening in te dienen in CTIS. Voor geregistreerde ATMP’s is periodieke indiening in CTIS toegestaan. Dit is vastgelegd in hoofdstuk 6.1 van de CTR Quick guide for sponsors.

Mocht notificatie via CTIS echter leiden tot deblindering van het onderzoek, dan dienen OOS-notificaties via e-mail te worden ingediend bij alle nationale contactpunten van de betrokken lidstaten.

De OOS-notificatie moet bestaan uit de volgende informatie:

  • een beschrijving van de OOS met een risicoanalyse van de fabrikant over de impact op:
    • de risico’s en baten van het product voor de onderzoeksdeelnemer;
    • de productkwaliteit, waaronder het aantal batches OOS op het totaal aan gestarte producties evenals een reflectie op het productieproces (‘root cause analysis’ en ‘CAPA’s’);
  • een verklaring van de onderzoeksarts aan de fabrikant;
  • een verklaring van de opdrachtgever of het product wel of niet is toegediend.

Notificatie aan IGJ

Wordt het ATMP dat out of specification is in Nederland geproduceerd en/of vrijgegeven? Of wordt het ATMP dat out of specification is, toegediend aan een onderzoeksdeelnemer in Nederland? Dan moet de opdrachtgever binnen 48 uur na levering van het product ook een notificatie aan de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) sturen via het Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten.